Собор был заложен в ознаменование победы португальских войск над мусульманской армией 25 ноября 1510 года, что позволило португальцам захватить Гоа. Поскольку победа была одержана в день праздника святой Екатерины Александрийской, храм был посвящён именно ей. Первоначальный костёл был сооружён в том же 1510 году из глины, камней и соломы, затем перестроен в 1515 году.

Кардинальная реконструкция храма была заказана португальским губернатором Индии Жоржи Кабралом (1549-1550) и была проведена в 1552 году. В 1562 году португальский вице-король Индии дон Франсишку Коутинью дал указание о строительстве нового грандиозного собора Святой Екатерины, призванного символизировать мощь португальской колониальной империи. Строительство собора финансировалось из государственной казны на средства от продажи выморочного имущества индусов и мусульман.
Авторами проекта выступили португальские архитекторы Жулиу Симау и Амброзиу Аргуэйру. К 1619 году было закончено возведение основной части собора и в 1640 году собор был освящён, однако капеллы собора были достроены только к 1652 году.
«Золотой Колокол», сохранившийся до наших дней на колокольне собора, был отлит в Канколине в 1652 году, причём в сплав металлов при его отливке добавлялось золото. Другое название этого колокола — «Колокол инквизиции» — связано с тем, что в период деятельности в Гоа инквизиции звон колокола оповещал горожан о начале публичных казней через аутодафе, которые проводились на площади перед собором.
В 1776 году фасадная башня c южной стороны собора неожиданно обвалилась от удара молнии и никогда больше не восстанавливалась

Церковь окружена множеством историй и легенд, касающихся становления и развития христианства в Центральном Траванкоре. Легенда гласит, что цари Теккумкора (старый Коттаям) были рады, что христиане живут в их королевстве, так как они были привержены упорным трудом, чтобы заработать на жизнь, и поэтому взяли на себя всю ответственность за свою безопасность. Король Котаварма, правивший королевством в тот период, предоставил им землю для строительства церкви без взимания налогов. Церковь была построена в 1550 году и получила название Валияпаллы. Однако позже община раскололась по этническому признаку, и диссиденты построили Чериапалли в 1579 году. Говорят, что два места поклонения не разрешались в одной деревне, и поэтому королю пришлось разделить деревню на две части, чтобы могли существовать обе церкви.

Церковь была построена португальским архитектором Антонием и его командой вместе с мастерами Королевства Теккумкоре (старый Коттаям) в 1579 году. Однако португальцы не имели никакого влияния на способ богослужения в церкви. Обычно он посвящен сирийским христианам. Во время посещения Чериапалли можно почувствовать, что архитектура очень напоминает архитектуру некоторых храмов Кералы.  

История Собора Санта-Круз начинается с прибытия португальских миссионеров вместе со вторым португальским флотом под командованием Педру Алвареша Кабрала 24 декабря 1500 года. Король королевства Кочи, Унни Года Вакиа Тирумулпаду (раджа Тримумлпара), принял их достаточно тепло. Это стало причиной объявления войны Заморином из Калькутты против королевства Кочин. Но португальская армия во главе с Альфонсу де Альбукерке, который прибыл в Кочи в 1503, победила врагов короля Кочи и взамен он дал им разрешение на строительство крепости в своём городе.

В 1505, первый португальский вице-король Индии Франсишку ди Алмейда получил разрешение на строительство здания церкви с использованием камня и раствора, что было невероятным, так как их разрешалось использовать только для строительства Королевского дворца и храма. Первый камень фундамента был заложен 3 мая 1505 года, в день праздника Воздвижения Креста Господня, а затем после завершения строительства эта великолепная постройка была названа Санта Круз («Святой крест»). Храм находился на восточной стороне нынешнего детского парка Форт Кочин.